La Maladie de Lyme, causée par Borrelia burgdorferi et transmise par les tiques, a d’abord été considérée comme un phénomène récent, rare et régional. Nous avons maintenant la preuve que des bactéries similaires ont infecté des êtres humains en Europe pendant l’Âge glacière (Keller et al.., 2012). Les données probantes étant limitées, de nombreux aspects de la maladie restent controversés (Auwaerter et al.., 2011; Lee et Vielmeyer 2011; Perronne 2012) mais en 2013 les Centres de Contrôle et de prévention des Maladies (CDC) ont corrigé leurs estimations annuelles, passant de 30 000 à 300 000 cas, uniquement pour les Etats-Unis. Ayant vu s‘accroître considérablement ce nombre, les CDC qualifient maintenant la Maladie de Lyme « d’énorme problème de santé publique aux États-Unis» (CDC, 2011).
L’absence d’un étalon-or pour le diagnostic rend difficile la réalisation de statistiques précises. Certaines souches pathogènes appartenant au complexe B. burgdorferi sensu lato ont une distribution mondiale, mais elles sont rarement prises en compte ou testées (Varela et al., 2004.; Lopes de Carvalho et al., 2009; Rudenko et al., 2009; Stanek et Reiter, 2011; Branda et Rosenberg 2013; Clark et al., 2013; Lee et al., 2014; Margos et al., 2014). Borrelia miyamotoi, par exemple, phylogénétiquement proche de la fièvre récurrente à Borrelia, est maintenant reconnue comme une cause de Maladie de Lyme apparentée et de la fièvre récurrente en Asie, en Europe et en Amérique du Nord. Elle n’est généralement pas réactive aux tests sur B. burgdorferi (Branda et Rosenberg, 2013; Lee et al., 2014). Un nouvel isolat de Borrelia a été révélé par PCR dans un sérum d’un patient atteint de la Maladie de Lyme neurologique, après traitement (Lee et al.., 2014 ).
Ces récentes données historiques, géographiques et microbiennes devraient inciter la communauté médicale à réaliser rapidement que les cas de persistance de syndromes après piqûres de tiques sont probablement dus à des agents pathogènes multiples et que ces infections dormantes ont besoin d’une nouvelle approche si ce n’est d’un réel changement de paradigme.

Les pièges diagnostiques dans la pratique courante


Les formes classiques de la Maladie de Lyme sont généralement faciles à traiter, mais des cas montrant des symptômes multiformes non spécifiques peuvent se révéler source de confusion pour les médecins (Strle et Stanek 2009). La Maladie de Lyme peut imiter des maladies inflammatoires ou dégénératives chroniques, y compris une large gamme de maladies auto-immunes. Même si les praticiens, toutes spécialités médicales confondues, ont probablement rencontré des cas de Maladie de Lyme, ils ne les ont peut-être pas repérés, et ce malgré leurs compétences. Un obstacle majeur est que seulement 30% des patients font état d’antécédents de morsure de tique et seulement 70-80% présentent la lésion initiale pathognomonique avec un érythème migrant primaire. Cette lésion peut passer inaperçue ou être prise pour une "piqûre d’insecte" ou une "éruption cutanée allergique." De mini-érythèmes migrants sont moins susceptibles d’être diagnostiqués. Des érythèmes migrants secondaires sont observés dans environ 50% des cas. Des analogies bactériologiques et pathologiques ont été signalées entre la forme tertiaire de la neuroborréliose et la neurosyphilis tertiaire (Miklossy 2012). La syphilis, connue comme la grande imitatrice, nous donne un bon modèle historique pour le concept d’infections à bas bruit.

Infections à bas bruit et leur rôle dans la physiopathologie de certaines maladies d’étiologie imprécise


Charles Nicolle, directeur de l’Institut Pasteur de Tunis et lauréat du prix Nobel en 1928, a montré un grand intérêt pour le concept d’infections à bas bruit (« les infections inapparentes») comme le typhus, la syphilis et la fièvre récurrente, Borrelia recurrentis (Nicolle, 1993). La fièvre récurrente due à une autre espèce de Borrelia (B. crocidurae) est encore un problème de santé publique dans certaines régions d’Afrique, et B. miyamotoi récemment découverte peut aussi devenir un problème similaire en Asie, en Europe et en Amérique (Schwan et al., 2012; Branda et Rosenberg, 2013; Lee et al., 2014). L’ulcère gastro-duodénal est un autre exemple du lien caché entre l’infection occulte d’une autre bactérie en forme de spirale, Helicobacter pylori, et une maladie chronique. B. burgdorferi peut persister dans les tissus, même après des traitements antibiotiques comme les modèles animaux l’ont montré (Straubinger et al., 1997; Straubinger 2000; Hodzic et al., 2008; Yrjänäinen et al., 2010; Embers et al., 2012). En fait, des bactéries de genres différents, du fait de la persistance de leurs cellules dormantes, peuvent échapper à l’effet bactéricide des antibiotiques et être responsables d’infections latentes (Phillips et al., 1998; Hunfeld et al., 2005; Lewis, 2007; Lee et al., 2014). Les cliniciens n’ont pas de tests de diagnostic pour vérifier la durée de vie des Borrelia. B. burgdorferi doté d’une structure génétique complexe est un organisme hautement adaptable capable d’échapper à la réponse immunitaire grâce à différents procédés. Il peut survivre en extracellulaire et en intracellulaire (Brorson et Brorson 1998; Murgia et Cinco 2004). La complexité de la Maladie de Lyme nécessite des méthodes diagnostiques de haute qualité, mais aujourd’hui la sérologie est le seul outil de diagnostic principalement utilisé.

La sérologie, méthode diagnostique de routine


Les médecins doivent être conscients qu’en présence d’un érythème migrant primaire la sérologie sera souvent négative et donc le diagnostic devrait être clinique (Wormser, 2006). Cependant, de nombreux praticiens ont encore cette idée erronée qu’une sérologie positive est nécessaire pour le diagnostic à un stade précoce. Pour les étapes ultérieures de la maladie, la sérologie reste l’instrument diagnostique principal. L’Infectious Diseases Society of America (IDSA) et l’Union européenne pour l’action concertée sur la maladie de Lyme (EUCALB) recommandent une approche de tests à deux paliers, la première étape étant un test ELISA utilisant le sonicat d’une souche B31 de Borrelia burgdorferi cultivée in vitro prélevée dans des tiques (EUCALB 1997; Wormser et al., 2006). S’il est positif, la confirmation par détections des immunoglobulines IgG et IgM est nécessaire. Selon ces Guidelines, l’immunoblot ne doit pas être effectué si le test ELISA est négatif. Cependant, en 2011, le CDC a modifié sa définition de cas et inclus le palier unique de séropositivité aux IgG immunoblot comme critère diagnostique pour la maladie de Lyme (CDC, 2013). Mais la plupart des praticiens utilisent encore le système à deux paliers en dépit de la faible sensibilité des tests ELISA, de 34 à 70.5 % (Marangoni et al., 2005; Aguero-Rosenfeld, 2008; Ang et al.., 2011; Wojciechowska-Koszko et al.. 2011). L’étalonnage des tests est une question cruciale.

L’étalonnage des sérologies


Lorsque la sérologie de Lyme a été développée, aucune méthode fiable n’était disponible pour l’utiliser comme un étalon-or de comparaison. Comme la plupart des signes et symptômes ne sont pas spécifiques, aucun résultat de diagnostic clinique fiable n’avait pu être établi. Le faible rendement de la culture et la difficulté liée à la technique étaient régulièrement un autre obstacle majeur. Une valeur-seuil pratique devait être déterminée de façon arbitraire pour les tests sérologiques sur les donneurs de sang (EUCALB, 1997; Assous, 2007). À la fin des années soixante-dix, quand la Maladie de Lyme a été découverte, elle avait naturellement été pensée comme un phénomène rare et régional. Par conséquent c’est une faible prévalence qui a été définie car les experts craignaient que les sérologies ne produisent trop de faux positifs (EUCALB, 1997; Assous 2007). Les patients et les populations de contrôle sont mal définis avec une grande variabilité dans les valeurs prédictives positives et négatives d’un test à l’autre. La culture de B. burgdorferi ou une détection de son génome par Amplification en Chaîne par Polymérase (PCR) peuvent à l’occasion confirmer le diagnostic clinique chez les patients séronégatifs, mais aucune de ces méthodes n’est suffisamment sensible pour être considérée comme fiable, en particulier dans la pratique de routine (Schutzer et al., 1990; Nields et Kveton, 1991; Chmielewska-Badora et al., 2006; Brunner, 2006; Assous 2007; Holl-Wieden et al., 2007; Aguero-Rosenfeld, 2008; Dietrich et al., 2008; Wallet et al., 2008). De ce fait, de nombreux patients ayant des signes et des symptômes correspondant à la maladie de Lyme, mais dont les tests sont négatifs, sont écartés du système de soins.

Conséquences cliniques et épidémiologiques des sérologies négatives


La pratique médicale moderne est formée à s’appuyer sur des preuves. La plupart des médecins ne considèrent pas le diagnostic de la maladie de Lyme sans preuve sérologique. Pourtant, l’échec à diagnostiquer les neuroborrélioses séronégatives, en particulier les formes aiguës ou graves, peut avoir des conséquences désastreuses, séquelles neurologiques chroniques notamment ou même décès. Un inventaire de la littérature montre que le diagnostic de neuroborréliose de Lyme est souvent difficile à prouver (Blanc et al.., 2007; Bennet et al.., 2008; Tveitnes et al.., 2009; Makhani et al.., 2011). La sensibilité d’index d’anticorps intrathecal (mesurant des anticorps spécifiques dans le liquide céphalo-rachidien) varie de 55 à 80 %. Dans une étude suédoise, les anticorps étaient présents dans le sérum de seulement 23% des enfants atteints de neuroborréliose (Bennet et al.., 2008). Les tests cognitifs ou la scintigraphie cérébrale SPECT peuvent aider à fournir des preuves objectives (Tager et al., 2001; Roche-Lanquetot et al., 2008; Fallon et al., 2009; Donta et al., 2012). Des critères diagnostiques pragmatiques en réponse à un traitement antibiotique empirique sont utilisés pour diagnostiquer la neuroborréliose (Blanc et al.., 2007). Cette stratégie devrait-elle être également recommandée dans d’autres présentations cliniques ? En fait, certains cliniciens n’hésiteront pas à classer comme des cas de Maladie de Lyme les patients séronégatifs présentant un tableau clinique en accord, sous réserve que les autres diagnostics aient été éliminés. Dans un essai clinique majeur sur la maladie de Lyme, 40% des patients inclus étaient séronégatifs. Ces patients avaient des antécédents d’érythèmes migrants, de symptômes neurologiques ou cardiaques, de radiculoneuropathie ou d’arthrite (Klempner et al., 2001). Les cliniciens ignorant souvent les difficultés rencontrées dans le diagnostic de la Maladie de Lyme auront recours à des diagnostics alternatifs « vagues » («infection virale», «symptômes idiopathiques», «maladie auto-immune», «dégénérative», «inflammatoire» ou «psychosomatique») (Kennedy, 2013). De nouvelles techniques sont nécessaires pour évaluer avec précision ces patients. Cette sur-dépendance actuelle à des procédures d’analyses imprécises ne fausse pas seulement la diagnose de patients pris individuellement, mais elle a également des conséquences épidémiologiques du fait que de nouveaux espèces et variants continuent d’être identifiés sur tous les continents (Hao et al., 2011; Rudenko et al., 2011).

Les causes possibles de séronégativité


Plusieurs facteurs conduisant à la séronégativité ont été identifiés dans les cas confirmés de la Maladie de Lyme: (1) le seuil arbitraire des tests; (2) la séquestration des anticorps dans des complexes immuns; (3) la grande variété d’espèces et sous-espèces de Borrelia qui co-existent dans différentes parties du monde; et (4) les co-infections d’autres agents pathogènes qui peuvent être responsables de tout ou partie des symptômes ou qui peuvent modifier la réponse immunitaire.( Schutzer et al., 1990; Brunner, 2006) Le complexe B. burgdorferi sensu lato comprend: (tableau 1 ) B. burgdorferi sensu stricto (y compris la diversité génétique), B. afzelii, B. garinii (plusieurs sérotypes) et d’autres espèces isolées dans différentes parties du monde (Rudenko et al., 2009, 2011; Ogden et al., 2011). Certaines de ces espèces ont été isolées chez les patients symptomatiques (Varela et al., 2004; Lopes de Carvalho et al., 2009; Rudenko et al., 2009; Stanek et Reiter, 2011; Branda et Rosenberg, 2013; Clark et al., 2013; Lee et al., 2014; Margos et al., 2014). B. spielmanii peut causer des maladies de la peau précoces (Stanek et Reiter, 2011). B. bavariensis, B. bisettii, B. valaisiana, B. americana, B. andersonii, B. lonestari et plus récemment B. kurtenbachii ont été isolés chez des patients atteints de formes apparentées à la Maladie de Lyme (Varela et al., 2004; Rudenko et al., 2009; Rizzoli et al., 2011; Stanek et Reiter, 2011; Clark et al., 2013). Le rôle pathogène de B. lusitaniae, isolée dans un cas de vascularite, reste à être étayé (Rudenko et al., 2009). En dépit de cette diversité dans les souches, la plupart des tests disponibles dans le commerce s’appuient encore sur l’original isolat « 1982 Massachusetts B31 » de B. burgdorferi. Aucun outil de diagnostic n’est disponible pour la détection de routine de B. miyamotoi (Branda et Rosenberg, 2013; Lee et al., 2014). Les co-infections avec d’autres microbes ajoutent à la complexité de ces maladies (tableau 1). Parmi les patients atteints de la Maladie de Lyme précoce aux Etats-Unis, 2-12% avaient également une anaplasmose granulocytaire humaine, et 2-40% une babésiose (Wormser et al., 2006). Au Brésil, un syndrome semblable à la Maladie de Lyme, dû à la tique Amblyomma, a été décrit et des spirochètes mobiles non cultivés pourraient être visibles dans le sang des patients à l’aide d’un microscope à fond noir (Mantovani et al., 2007). Une nouvelle bactérie pathogène des tiques, Candidatus Neoerlichia mikurensis, a été signalée en Suisse (Fehr et al., 2010 . Une illustration des limites de la sérologie est l’exemple écossais: la sensibilité de l’immunoblot a été améliorée en utilisant des souches locales écossaises de Borrelia. (Mavin et al., 2007, 2009).
Tableau 1: Les bactéries responsables de MLyme ou apparentée et Borrelia sp. appartenant au complexe Borrelia burgdorferi sensu lato, et d’autres micro-organismes des tiques isolés chez l’homme.

Conclusion et perspectives


L’extraordinaire complexité de la Maladie de Lyme en fait une maladie extrêmement difficile à comprendre pleinement. Cela reste un défi diagnostique, même pour les mieux informés des cliniciens. L’absence d’un étalon-or pour le diagnostic rend le traitement des patients difficile et compromet gravement notre capacité à produire des statistiques précises, en particulier les syndromes comme très semblables pourraient être dus à d’autres espèces de Borrelia. Chez certains patients souffrant de syndromes d’origine peu claire, suite à des morsures de tiques, d’autres agents microbiens pourraient également jouer un rôle. La Maladie de Lyme est maintenant entrée dans le débat politique, comme indiqué par l’amendement voté en 2013 par l’État de Virginie, Etats-Unis (article 54,1 à 2963,2), qui oblige les médecins à informer leurs patients que « le test de routine de laboratoire pour la Maladie de Lyme peut être problématique ». Le fait que les hommes politiques soient appelés à se prononcer sur ces questions devrait inciter les scientifiques à reprendre le contrôle de la situation. Les politiciens devraient plutôt prendre conscience de la nécessité de financer la recherche et de faciliter la mise en place de groupes de travail internationaux indépendants. Un test fiable est essentiel pour étudier les nombreux syndromes d’origine peu claire qui peuvent imiter de nombreux autres troubles médicaux. La recherche fondamentale et clinique appropriée est urgente d’autant que ce serait le moyen le plus sûr de garantir que les patients soient diagnostiqués avec justesse et que les meilleures stratégies thérapeutiques soient décidées (Stricker et Johnson, 2014).
Le développement de nouvelles méthodes diagnostiques est absolument nécessaire. Les nouvelles méthodes de PCR et les nouvelles techniques génomiques, tel que le séquençage à haut débit, pourraient s’avérer prometteuses pour identifier l’association complexe d’agents microbiens qui sont probablement impliqués (Vayssier-Taussat et al., 2013; Lee et al., 2014). Le séquençage de nouvelle génération a permis l’identification de diverses bactéries chez la tique Ixodes ricinus en France: Anaplasma phagocytophilum, Bartonella henselae, B. grahamii, Borrelia afzelii, B. garinii, B. burgdorferi, B. miyamotoi, Candidatus Neoerlichia mikurensis, Ehrlichia canis, Rickettsia canadensis, R. felis, et R. helvetica (Vayssier-Taussat et al., 2013). Ces nouvelles techniques devraient être appliquées à des échantillons humains. D’autres variables, telles que les facteurs génétiques, environnementaux ou auto-immuns devraient également être étudiées. Le nom de «Maladie de Lyme» est trop restrictif car il focalise et alimente la controverse. Un nouveau terme devrait être convenu pour ces syndromes avec une participation infectieuse éventuelle, souvent suite à des morsures de tiques. Une collaboration plus étroite entre épidémiologistes, microbiologistes, immunologistes, généticiens, spécialistes de l’environnement, vétérinaires, entomologistes et cliniciens est nécessaire pour identifier les principaux agents qui pourraient être à l’origine de ces infections à bas bruit et pour déterminer le caractère pathogène de la souche. Une nouvelle approche multidirectionnelle est cruciale afin d’élargir le champ de la recherche et aller de l’avant.

Perronne C (2014) Lyme and associated tick-borne diseases: global challenges in the context of a public health threat. Front. Cell. Infect. Microbiol. 4:74. doi: 10.3389/fcimb.2014.00074 - Copyright © 2014 Perronne. (CC BY).
Traduction Rédaction RBLF avec l’aide de ImTranslator.

Déclaration de conflit d’intérêt

L’auteur déclare que la recherche a été menée en l’absence de relations commerciales ou financières qui pourraient être interprétées comme un conflit d’intérêts potentiel.
Remerciements

L’auteur remercie Nelly Pointis pour son aide à l’édition.
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Citation: Perronne C (2014) Lyme and associated tick-borne diseases: global challenges in the context of a public health threat. Front. Cell. Infecter. Microbiol . 4 :74. doi: 10.3389/fcimb.2014.00074

Received: 25 March 2014; Accepted: 19 May 2014; Published online: 03 June 2014.

Edité par: Muriel Vayssier-Taussat , Institut National de la Recherche Agronomique, France

Commenté par: Leona Gilbert , University of Jyväskylä, Finland Josette Raymond , Université Paris Descartes, France

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